前列腺癌前病变概述

• 可能的癌前病变类型：前列腺上皮内瘤变（PIN，主要是高级别形式）、导管内癌（IDC）、非典型导管内增生（AIP）、非典型腺瘤样增生/腺病（AAH/腺病）、增殖性炎症性萎缩（PIA）

高级别前列腺上皮内瘤变（HGPIN）

历史描述和预测意义

• 1986年首次列举特定诊断标准，1987年命名为PIN
• 形态学定义：存在肿瘤样细胞，核和核仁增大，位于前列腺现有导管和腺泡内，常伴有基底细胞层变薄和/或部分缺失
• 与浸润性癌空间关系密切：90%的病例中，HGPIN病灶与浸润性癌相邻或距离在2μm以内
• 最初描述了三个等级的PIN，低级别PIN因观察者间重复性低和对后续癌症诊断预测能力不足，目前临床样本中不诊断
• 1993年描述了四种HGPIN的architectural模式：簇状、微乳头状、扁平状和筛状（现重新指定为AIP）
• 尸检研究显示，40多岁男性中>40%有HGPIN
• 针吸活检中孤立性HGPIN的发生率较低，为1.7% - 16.5%
• HGPIN预测后续癌症的价值随时间下降：从20世纪90年代的45%降至近年来的25%
• HGPIN与侵袭性较低的癌症相关：多变量分析显示，HGPIN独立预测生化复发不频繁
• 美国泌尿协会/泌尿肿瘤学会（AUA/SUO）2023年发布适度推荐（证据水平：C级），单灶性HGPIN无需立即重复活检，常规随访即可
• 多灶性HGPIN是更一致的癌症预测因素，但>50%的多灶性HGPIN后检测到的癌症可能临床上不显著，AUA/SUO认为多灶性HGPIN单独可能不是重复活检的指征

分子发现

• 许多驱动浸润性腺癌发展的关键分子改变至少在一些HGPIN病变中存在，但基因组结构和基因表达的致癌改变发生率低于浸润性癌
• 常用的“三联鸡尾酒”免疫染色显示，HGPIN中α-甲基酰基辅酶A消旋酶（AMACR）表达增加，与癌细胞相似，同时至少局灶性保留基底细胞标志物表达
• 谷胱甘肽S-转移酶-π（GSTP1）因启动子高甲基化而丢失是前列腺癌发展的早期步骤
• 非整倍体、8q24染色体增益与FOXA1突变、MYC核RNA和蛋白过表达、8p染色体杂合性缺失、端粒缩短、线粒体DNA拷贝数增加、TMPRSS2-ETS家族（ERG）融合、PTEN缺失、5'ETS 45S rRNA信号升高、SPINK1过表达、表观遗传变化

实际应用观点

• 报告孤立性HGPIN作为癌前病变的重要性降低的原因：多见于老年患者；可能发展为临床显著癌症，也可能不发展；发展可能需要多年
• 多参数（mp）MRI降低了活检结果的重要性，甚至成为临床显著癌症的唯一预测因素
• 一些共识会议参与者主张淡化HGPIN，将其从顶级诊断中移除，在显微镜描述或评论中报告
• 临床实践中，是否继续将其作为顶级诊断由个别病理学家决定，与临床医生频繁沟通时，可与泌尿科医生和/或放射肿瘤学家讨论后决定
• 组织学鉴别诊断包括具有明显核仁的基底细胞增生、PIN样腺癌和AIP，新描述的类似病变是环形神经周围浸润
• 主要作为漏诊癌症的替代标志物，MRI时代其重要性进一步降低

共识投票

• 会前调查中，多数受访者（89%）倾向于不改变HGPIN的报告术语，88%会报告单灶或多灶性HGPIN，89%不包括建议重复活检的评论
• 会议上，对于活检和前列腺切除术标本，当存在伴随癌症或疑似癌症的非典型小腺泡增生（ASAP）时，强烈支持不强制报告HGPIN
• 单灶性HGPIN的临床意义不明确，工作组未达成推荐意见，未对其报告进行投票
• 强烈支持报告活检中的多灶性孤立性HGPIN
• 按照世界卫生组织建议，HGPIN的筛状模式应重新指定为AIP
• 术语使用：多数倾向不改变“高级别”表述；报告情况：多灶孤立性HGPIN活检建议报告，单灶临床意义不明；病理诊断：鉴别诊断包括基底细胞增生、PIN样腺癌、AIP等

导管内癌（IDC）

历史和定义

• 1985年首次使用该术语，2016年被世界卫生组织认可
• 定义存在争议，多数研究认为IDC是扩张导管空间的病变，有中度至非常不典型细胞增殖，可能有筛状或实性模式，无实性或致密筛状结构时，具有明显核异型或坏死的松散筛状或微乳头状结构也可诊断
• 定义：扩张导管空间，有非典型细胞增殖；特征：与高分级、高分期、高体积癌症相关

临床意义

• 与不良病理和临床结局相关，常与高级别浸润性前列腺癌同时出现
• 孤立性IDC少见，其作为癌前病变存在疑问
• 鉴别诊断包括AIP、浸润性筛状癌、筛状基底细胞增生、透明细胞筛状增生和前列腺导管腺癌

分子发现

• 常见拷贝数改变，包括某些微卫星标记的杂合性丢失（LOH）率高于浸润性模式4癌，与HGPIN相比有多种染色体不平衡
• PTEN和ERG研究较多，IDC中PTEN部分或完全丢失率为58% - 84%，ERG重排率为55% - 75%，与伴随的浸润性癌状态一致
• IDC与浸润性癌的时间关系存在争议，可能是疾病晚期病变，也可能与浸润性癌平行发展
• IDC在SPOP突变癌症的TCGA分子亚组中常见，且TP53和RB1突变率高
• 拷贝数改变、PTEN缺失、ERG重排、与侵袭性癌克隆关系

实际应用观点

• 前列腺针吸活检中，孤立性IDC或与1级癌症同时出现的IDC通常提示存在未采样的高级别癌症，应进行重复采样，不建议主动监测
• 会议未讨论是否将伴随的IDC纳入浸润性癌分级
• 活检提示：孤立或伴1级癌提示未采样高分级癌；分级问题：待波士顿会议结果

共识投票

• 会议参与者认为，致密扩张性筛状至实性结构比单纯极端核增大更适合作为IDC诊断标准（82% vs 65%），致密筛状至实性增生无明显核异型性和多形性是更强标准

非典型导管内增生（AIP）

定义

• 目前定义为比HGPIN具有更高程度的结构复杂性和/或细胞异型性，但未达到IDC标准
• 特征为管腔跨越的松散筛状模式，相对均匀的核，缺乏经典IDC的核特征和管腔内坏死

诊断与预测

• 真正孤立AIP仅能在完整前列腺切除组织中确诊
• 活检中孤立AIP少见，多数伴发癌症
• 孤立AIP预测后续癌症诊断率50% - 67%，远高于HGPIN
• 临床特征与IDC更相似，而非孤立HGPIN

分子发现

• ERG阳性率差异大（27% - 72%），与浸润性癌的ERG阳性一致性高，提示共享克隆起源
• PTEN丢失率为52% - 100%，高于HGPIN，接近IDC，与浸润性成分的PTEN丢失一致性也较高
• 分子改变频率的广泛差异表明AIP是一个广泛的诊断类别，而非统一的生物学实体，需要更多研究
• 近期提出的生物标志物面板（Appl1/Sortilin/Syndecan-1）需进一步证实和分子关联研究
• ERG阳性率、PTEN缺失率、与侵袭性癌克隆关系

实际应用观点

• 活检提示：孤立或伴1级癌提示未采样高风险癌；报告建议：活检中建议报告

共识投票

• 若仅检测到AIP，67%受访者会进行三联染色并说明临床意义
• AIP伴1级浸润癌，75%受访者会免疫染色确认
• 针吸活检中AIP单独或伴1级癌症需解释性注释，伴浸润癌时无需报告
• 某些非典型导管内增生应诊断为“非典型导管内增殖”
• 针吸活检中，AIP单独或伴浸润癌均应报告
• 根治性前列腺切除标本中无明确IDC时，不论浸润癌分级均报告AIP未达成共识

非典型腺瘤样增生/腺病（AAH/腺病）

特征与鉴别诊断

• 由无或轻微核异型的拥挤小腺管组成，无浸润模式
• 与Gleason 3级浸润性腺癌鉴别
• 多位于移行区，针吸活检少见
• 特征：有界限的小腺簇，无浸润模式；鉴别：与Gleason模式3浸润性腺癌鉴别

分子特征与临床意义

• 部分分子遗传和形态学改变与癌重叠
• 可能是1级腺癌的前体
• 报告价值在于提醒病理医生关注，可不作为主要诊断
• 染色体8p缺失、端粒缩短、基因重排情况；临床意义：可能是1级腺癌前体，报告可作提示

共识投票

• 活检中报告AAH/腺病可选，疑似低级浸润性腺癌时建议报告

增生性炎症性萎缩（PIA）

特征与分子数据

• 与炎症相关的增生性腺上皮病灶
• 与HGPIN有合并或转变
• 细胞增殖分数升高
• 多数无TMPRSS2-ERG基因重排，高度炎症时可见
• 特征：与炎症相关的增生性腺上皮灶；分子改变：GSTP1甲基化、基因重排情况

与癌症关系及临床应用

• 与低级癌有弱关联，活检中与临床显著癌症风险降低相关
• 可能是某些早期癌症或PIN病变的前体
• 目前常规诊断临床价值不大
• 临床意义：可能是癌症或PIN前体，活检与低风险相关

共识投票

• 前列腺活检中报告萎缩或PIA可选且合理

方法

• 组织工作组1（前列腺），多数为病理学家，还有医学肿瘤学家、泌尿科医生和基础科学家
• 2024年夏季进行会前调查，询问ISUP成员当前实践，收到142份回复
• 2024年9月12日在意大利佛罗伦萨举行ISUP共识会议
  • 任务：审查调查结果和文献，介绍每个病变作为癌前病变的证据、诊断标准和临床病理意义
  • 设计电子投票问题，支持实践建议，促进讨论
  • 67%批准定义为共识

结果

• 111名投票的泌尿病理亚专科医生参加会议
• 投票问题的平均回复人数为93（范围89 - 99）
• 90%的病理学家来自学术机构，分布于北美、欧洲、亚洲、南美/中美洲和澳大利亚

共识结论

• 不报告低级别PIN
• 伴癌或可疑病变时不报告HGPIN
• IDC以致密筛状至实性增生为强诊断标准
• 筛状HGPIN重新命名为AIP
• AIP单独或伴1级癌症需解释性注释，伴浸润癌时无需报告
• 无需报告PIA和AAH/腺病，病理医生可酌情纳入显微镜描述

实践建议

• 不报告低级别PIN
• 伴癌或疑似肿瘤的非典型小腺泡增生时不报告HGPIN
• IDC以致密筛状至实性增生为强诊断标准
• 筛状HGPIN重新命名为AIP
• AIP单独或伴1级癌症需解释性注释，伴浸润癌时无需报告
• 无需报告PIA和AAH/腺病，病理医生可酌情纳入显微镜描述